2016年8月20日/生物谷BIOON/--当人体的一切运转正常时，这是因为大量新合成的蛋白折叠成正确的结构和在正确的时间被转运到细胞内的正确位点上。相反地，很多人类疾病---比如癌症和神经退行性疾病---之所以会发生是因为这个过程的某些方面发生差错。

理解触发这个过程的机制在设计越来越有效的药物和疗法用于治疗这些疾病中发挥着至关重要的作用。如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员在对蛋白转运的众多基本机制中的一种机制获得新的深入认识后，有望改写教科书。相关研究结果发表在2016年8月11日那期Nature期刊上，论文标题为“Cotranslational signal-independent SRP preloading during membrane targeting”。

当mRNA运送指令和命令到核糖体上时，蛋白的旅程就开始了。核糖体读取编码在mRNA上的信息---mRNA本身就是通过转录人DNA中的基因而产生的---和产生特定的蛋白。下一步就是事情变得有趣的地方。

二十世纪七十年代早期的研究已揭示出很多新合成的蛋白的第一部分是让核糖体将这种新生蛋白送到另一个被称作内质网的细胞结构中的信号肽。这一关键的认识是被评为1999年诺贝尔生理或医学奖的基础。一种“信号识别颗粒（signal recognition particle, SPR）”附着到这种信号肽上，从而协助护送它到内质网；SPR也会暂时地阻止蛋白产生，一旦它到达内质网时，核糖体就会反弹回去，而SPR会继续向前移动。

论文通信作者、斯坦福大学生物学教授和遗传学教授Judith Frydman说，“我们的数据支持SPR发挥的作用，但是我们的实验结果并不支持这种蛋白转运模型（即经典模型）。这就是这项研究如此迷人的地方。我们发现SPR事实上通过一种非常不同的和完全意料之外的机制发挥作用。”

利用允许在比之前更高的分辨率下观察这种机制的现代技术和仪器，Frydman和她的同事们发现在开始产生蛋白之前，mRNA事实上含有少量被SRP识别的信息，而且SPR事实上在蛋白出现之前就在核糖体的排出位点（exit site）上等待着。

研究人员也发现并不像之前所认为的那样，SPR一点也不能够阻止蛋白产生。

Frydman说，这两项发现是非常重要的和有趣的，这是因为细胞内合成的蛋白何时和如何到达细胞膜会产生可怕的后果。

Frydman说，非常重要的过程依赖于蛋白精确地到达目标位点，和细胞需要忠实地分泌蛋白。如果一种特定的蛋白停留在细胞质中，那么它可能聚集在一起，导致健康功能的丧失或者意外获得不健康的功能。这些功能的获得或丢失是囊性纤维化、癌症和阿尔茨海默病等很多疾病的典型特征。

Frydman说，“很多在治疗上比较重要的蛋白在很大程度上能够通过将它们靶向这种分泌途径而加以制造。但是它们目前也是依赖这种经典模型进行设计的。更好地理解这个过程可能真正地改善设计新药物的过程。”（生物谷 Bioon.com）

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Cotranslational signal-independent SRP preloading during membrane targeting

Justin W. Chartron, Katherine C. L. Hunt & Judith Frydman

doi:10.1038/nature19309
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Ribosome-associated factors must properly decode the limited information available in nascent polypeptides to direct them to their correct cellular fate1. It is unclear how the low complexity information exposed by the nascent chain suffices for accurate recognition by the many factors competing for the limited surface near the ribosomal exit site2, 3. Questions remain even for the well-studied cotranslational targeting cycle to the endoplasmic reticulum, involving recognition of linear hydrophobic signal sequences or transmembrane domains by the signal recognition particle (SRP)4, 5. Notably, the SRP has low abundance relative to the large number of ribosome–nascent-chain complexes (RNCs), yet it accurately selects those destined for the endoplasmic reticulum6. Despite their overlapping specificities, the SRP and the cotranslationally acting Hsp70 display precise mutually exclusive selectivity in vivo for their cognate RNCs7, 8. To understand cotranslational nascent chain recognition in vivo, here we investigate the cotranslational membrane-targeting cycle using ribosome profiling9 in yeast cells coupled with biochemical fractionation of ribosome populations. We show that the SRP preferentially binds secretory RNCs before their targeting signals are translated. Non-coding mRNA elements can promote this signal-independent pre-recruitment of SRP. Our study defines the complex kinetic interaction between elongation in the cytosol and determinants in the polypeptide and mRNA that modulate SRP–substrate selection and membrane targeting.